Второе поколение. Концерн DaimlerChrysler анонсировал новый M-класс (W164, 2005—2011) ещё в декабре 2004 года. Дебют W164 модели состоялся на Североамериканском международном автосалоне в январе 2005 года. В сравнении с первым поколением автомобиль был полностью модернизирован: он стал на 71 мм шире, на 5мм ниже и на 150 мм длиннее, чем его предшественник, а колёсная база увеличилась на 95 мм и составивила 2915 мм. Благодаря кропотливой работе над кузовом коэффициент лобового сопротивления снизился с 0,40 у первого поколения до 0,34. Качество конструкции повысилось за счёт применения полностью оцинкованного кузова с дополнительной защитой от коррозии при помощи органического покрытия в определённых точках и больших пластиковых панелей, установленных на днище. Модельный ряд состоял из бензиновых ML350 (3,5 л V6, 272 л. с.) и ML500 (5,0 л V8, 306 л. с.) и турбодизельных 3,0 л V6 с системой CR нового поколения (их дебют состоялся вместе с премьерой нового M-класса), ML280 CDI (190 л. с.) и ML320 CDI (224 л. с.). В 2006 году на Североамериканском международном автосалоне компания представила высокопроизводительную модификацию ML63 AMG. Модель оснастили 6.3-литровым двигателем M156 мощностью в 510 л. с. (380 кВт) и крутящим моментом в 630 Н·м. Производство было налажено в Аффальтербахе, Германия.
